硫辛酸 (lipoic acid, LA)，又称 α- 硫辛酸(ALA)，是人体类似维生素的内源性二硫化合物，存在于线粒体中，能够消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸能够再生内源性抗氧化剂，包括维生素C、维生素E、辅酶 Q10，谷胱甘肽等。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，被称为“万能抗氧剂”。[1] 也有学者称硫辛酸是已知天然抗氧剂中效果最强的抗氧化物，[1] 但是否如此？
我认识硫辛酸是从Burton Berkson写的The Alpha Lipoic Acid Breakthrough开始。[54] Burton医生早在1979年就在《新英格兰医学杂志》报道过硫辛酸可以治疗因毒蘑菇导致的急性肝衰竭。[55] 他之后被FDA和疾病预防控制中心委任为硫辛酸专家（chief investigator, consultant）20多年。有兴趣系统地了解硫辛酸作用的，可能没有比此书更清楚和写得更生动的了。此书的可能唯一缺点是从出版到现在已经超过20年，期间已经有大量的临床研究验证过硫辛酸在不同健康问题上的“能与不能”。
本篇将回顾近年关于硫辛酸的研究，主要为临床研究证据，从中介绍硫辛酸的功效和局限，如何补充，安全剂量和剂型等有关问题。
硫辛酸的来源
人体虽然可以自体合成硫辛酸，但远远不敷应用。在硫辛酸保健品出现前，食物来源的硫辛酸是人体补充的主要来源。 植物源食物中，菠菜中所含硫辛酸量最高，其次是西兰花和番茄；在动物体内，内脏组织中硫辛酸含量最高，肉类就很少了。[2] 据Linus Pauling Institute 的推算，通过正常剂量的补充剂来源的硫辛酸，是正常食物来源的大概1000倍，[3] 所以如果你打算补充硫辛酸到改善健康的剂量，食物来源也是几乎不可能达标的。
近年硫辛酸的抗氧化性越来越受到关注，已成为科学界研究的热点。氧化型硫辛酸（LA）在体内可以转变为二氢硫辛酸 (DHLA, 还原型 )，LA 和DHLA 都具有很强的抗氧化性，在体内协同作用。但近年的研究也有发现，氧化型的LA比还原型的DHLA在抑制NF-κB炎症细胞信号中有更强的作用，是更好的抗氧化物，[4] 但大家能买到的都是氧化型硫辛酸，所以氧化/还原硫辛酸不是本篇的讨论范围。
硫辛酸改善糖尿病和相关病征
2021年2月才发表的一项荟萃分析，[5] 包括了28个临床研究，一共1016名患者的样本，发现硫辛酸可以显著降低胰岛素和改善胰岛素敏感度（HOMA-IR），硫辛酸对改善胰岛素抵抗的作用，跟剂量和使用时长有正向关系。
2019年的一项随机对照组交叉临床试验，[6] 12名肥胖但还没有出现糖尿病的患者，接受30天x 2的交叉试验，发现每天600mg的硫辛酸，可以保持血糖稳定但降低空腹血清胰岛素和改善胰岛素敏感度（HOMA-IR），但30天补充硫辛酸不能改善受试者的血脂指标。
硫辛酸可以改善糖尿病神经病变(diabetic neuropathy简称DN)。糖尿病神经病变表现为肢体麻木、疼痛或异样，甚至引致肌肉萎缩。糖尿病周围神经病变可影响感觉神经、运动神经及植物神经，导致运动及感觉障碍。[1] 2018年的临床试验，[7] 72名DN患者连续40天每天600mg的硫辛酸，50%的受试者表示DN症状大幅改善（very much better），空腹甘油三酯降低，多项DN症状量表评分都有改善。 硫辛酸在治疗DN上，无论在国内外都积累了不少的临床研究证据,包括使用硫辛酸长达4年的NATHAN 1临床研究。 [8][9][10] [11]
硫辛酸配合其他抗氧化物一起，包括锌、左旋肉碱、维生素B族、辅酶Q10等对改善糖尿病患者的血糖、血脂和炎症指标，在多个临床研究中的效果，[12][13] 比单独使用硫辛酸更理想。
减肥
2020发表的一项荟萃分析，[14] 包括了47项临床研究，发现硫辛酸对肥胖人群无论是降低体重、减少BMI和减少腰围都有显著作用，而作为跟使用的剂量和多久有正向关系。在减少腰围这一项上，硫辛酸对肥胖的女性，相对男性作用更为明显。
韩国2016年发表的一项双盲对照组临床研究，[15]发现服用精神科药物导致体重增加10%的受试者，补充12周硫辛酸(600mg – 1800mg，平均1620mg一天)，可以显著减少体重，平均减少1.34kg(平均体重77kg，BMI ~29)。
2020年发表的一项双盲对照组临床研,[16] 肥胖（BMI大概34）的受试者连续24周每天600mg的硫辛酸，体重显著降低（1.7%），腰围和体脂量分别减少了0.8cm和1.8%，身体炎症指标同时降低。
2021年发表的一项对照组临床研究，[17] 88名肥胖受试者，分4组接受8周减肥再加16周体重维持的试验，除了一组对照组只有安慰剂外，另外3组分别单独使用硫辛酸，单独使用益生菌，和同时使用硫辛酸和益生菌，4组患者的饮食卡路里一致。在试验期后，同时使用硫辛酸和益生菌的一组，减肥和之后维持体重的效果都比其他3组显著，研究认为作用可能通过减少身体炎症达到有关效果。
所以硫辛酸对减肥有一定效果，但效果虽然在统计学上是“显著”有效，但也就1到2公斤这个水平，控制饮食可能作用更大，但除了改善体重同时降低炎症，这一点比较强，跟益生菌一起效果更好。
心血管病
血管内皮功能受损是动脉粥样硬化的早期症状，2019年发表的双盲对照组临床研究，[25] 67名肥胖受试者接受试验，32名受试者连续3个月每天补充硫辛酸，反映内皮细胞功能的血管舒张功能现在提升，证明硫辛酸对改善肥胖受试者的心血管功能有帮助。
2020年发表的对照组病例研究，[26] 比较了单独使用二甲双弧和配合硫辛酸的作用，从下图可以看出，二甲双弧可以改善糖尿病人的血管内皮功能（可溶性血管细胞粘附因子sVCAM-1），但配合硫辛酸的效果则更好。
脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2) 是近年受关注的反映心血管病风险的炎症指标。2020年发表的一项对70名糖尿病患者的双盲对照组临床研，[27] 干预组受试者连续8周每天1200mg的硫辛酸，可以显著降低Lp-PLA2和氧化ox-LDL，研究的结论是硫辛酸可以降低糖尿病人的心血管病风险。
硫辛酸可以降低心血管病风险。
减少氧化应激
2012年的一项双盲对照组临床试验,[18] 63名末期肾病（需要血液透析）患者接受试验，连续8周每天600mg的硫辛酸，反应炎症特别是心血管风险脂肪的超敏C-反应蛋白(hsCRP)显著减少了18.7%，但身体的氧化指标MDA和抗氧化指标没有明显变化，对心血管友好的高密度胆固醇HDL增加。研究的结论是补充硫辛酸显著改善hsCRP，降低透析肾病患者的心血管病风险。2019年另一项双盲对照组临床试验，[19]同样发现硫辛酸对血液透析的末期肾病患者有好处，可以现在增加患者的细胞内源抗氧化酶SOD,但可惜对Gpx和CAT的增加则不显著。
2020年12月德国发表的一项双盲对照组临床研究，[20] 探讨了硫辛酸在运动训练上的作用和局限。 17名阻力耐力运动员分为单次高强度训练、6天高强度训练，当中再分为硫辛酸干预组和对照组。 结果发现，补充硫辛酸可以在6天训练的过程中减少运动员表现下降，减少运动员的致炎症细胞因子（IL-6），从下图也可以看出，硫辛酸能减少显示肌肉损伤的酶指标（肌酸激酶creatinkinase, 肌红蛋白Myoglobin.）。但研究也指出，对于比赛运动，肌肉的损伤和恢复可能有助运动表现，所以降低身体的氧化应激对运动表现不一定是正面的，但在准备比赛或比赛期间需要保持耐力和状态不下跌，硫辛酸可能可以起到维持运动员状态的作用。
2019年发表的一项荟萃分析，[21] 包括了18项关于硫辛酸的临床研究，发现硫辛酸可以显著降低血清CRP、IL-6和TNF-α等炎症指标，而效果在使用高剂量硫辛酸时更明显。
硫辛酸是不错的抗氧化物，可以改善氧化应激，但从临床证据看，效果没能符合“最强抗氧化物”的称号。
其他疾病
降低流产风险 – 硫辛酸降低流产风险，绒毛膜下血肿（subchorionic hematoma）为流产先兆风险因素，2015年的一项前瞻性双盲对照组临床研究，[23] 19名出现流产风险的怀孕受试者分两组进行试验，对照组使用孕酮（progesterone）,而干预组除了孕酮还使用硫辛酸（口服600mg一天），结果两组受试者的流产风险都有改善，但硫辛酸组改善更为明显，绒毛膜下血肿的再吸收率显著高于对照组，流产风险降低或消失得更快。2016年另一项对照组临床研究，[24] 这次流产风险的受试者分为3组，孕酮（400mg）组，硫辛酸组（10mg），和不接受治疗的对照组，2组干预组都是通过阴道给药方法，结果2组干预组都能改善流产风险，但单独使用硫辛酸比孕酮更快改善绒毛膜下血肿和降低流产风险。
阿尔兹海默症 - 2013年的一项前瞻性临床研究，[28] 39名阿尔兹海默症患者接受为期一年的干预试验，欧米茄3脂肪（675 mg DHA， 975 mg EPA）加上硫辛酸（600mg）可以减慢患者的认知(cognitive)和生活自理能力（instrumental activities of daily living）退化（见下图）。但也有临床研究发现使用包括硫辛酸在内的抗氧化物组合，对改善阿尔兹海默症没有帮助，反而加速了认知退化。[29] 临床研究至今，对硫辛酸在改善AD上并没有一致证据。
癌症治疗 - 硫辛酸在动物实验和体外实验中证明对抑制癌细胞和减少化疗副作用的功效。[30][31] [32] 在人类癌症的研究上还没有结论，虽然在配合其他抗氧化物的使用后，有部分令人鼓舞的案例，包括肾癌、胰脏癌和改善末期癌症患者的代谢指标等，[33] [34][35][36][37]但硫辛酸对癌症的效果有待进一步的研究证明。
多发性硬化症 - 2018年的临床研究，[38] 证明连续两年使用硫辛酸(1200mg)可以显著减少大脑萎缩和改善多发性硬化症（MS）患者（二次性进展型）的步行能力和速度,但对其他病征没有显著帮助。 2014年的双盲对照组临床研究，[39] 证明连续12周每天1200mg的硫辛酸可以增加受试者的血清总抗氧化物（TAC）,但不能改善MS患者的其他氧化应激指标（MDA,Gpx, SOD等），所以可以理解为硫辛酸对MS有用但功效有限。
每天1200mg的硫辛酸对改善类风湿性关节炎的氧化应激指标没有显著帮助。[22] 硫辛酸对急性肝衰竭、器官移植的氧化应激、抗衰老特别在皮肤老化等不同健康问题都有一定的研究证据，但本篇省略了有关讨论了。还是同样的结论，硫辛酸有用，但配合其他抗氧化物效果更佳，单独使用它的抗氧化效果有局限，对改善各种因为氧化应激导致的健康问题同样受限。
剂量和安全性
剂量上，临床研究证明，每天2400mg，持续6个月，就算肾功能或肝功能受损的患者，都证明硫辛酸是安全和没有明显副作用。[40][41] 一般可能出现的副作用是恶心和肠胃不舒服等，一般停止或减量就没有问题。
2020年8月欧洲多国10数家大学医院联合发表的一项专门针对硫辛酸安全性的荟萃分析，[42] 包括了71项临床试验，一共4749名受试者，是至今最全面对硫辛酸安全性的评估，同样证实硫辛酸没有任何显著的副作用或安全问题，就算是怀孕女性，使用高剂量的硫辛酸都是安全的。
较高剂量硫辛酸证明是安全的，但知道多少剂量才最适合也非常重要。 2020年意大利发表的一项回顾性临床试验，[43] 研究回顾了322名每天使用硫辛酸的受试者，当中83名每天400mg，78名每天600mg,80名每天800mg，和81名每天1200mg。研究发现4年使用上述剂量的硫辛酸，没有发现任何副作用，但只有每天使用800mg到1200mg,受试者的各项代谢性指标，包括葡萄糖耐量和血脂等才得到明显改善。但研究纳入人群是胰岛素抵抗但非糖尿病人，研究也指出对糖尿病患者，最低使用剂量可能是600mg，换句话说对于还没有太差的胰岛素抵抗患者要到800mg才有效，但对于“基数”低的糖尿病患者，600mg可能已经开始有效但高剂量会更为有效。但也有临床研究显示对糖尿病人600mg没有效果，建议更高剂量。[44]
硫辛酸最理想是空腹服用，也就是餐后2小时或餐前半小时以上，跟食物一起会减少硫辛酸吸收大概20%。 [45]
硫辛酸在结构上有2个对映异构体（enantiomers）：R-硫辛酸和S-硫辛酸。自然界的硫辛酸以R-硫辛酸存在，而保健品通过合成产生的则是50/50，一半R一半S。R-硫辛酸可能比S-硫辛酸高40%-50%的血浆峰值浓度，也就是R吸收更好，市面上保健品大部分都是混合型的，纯R硫辛酸也有但价格较贵，其实自己可以算一下，取决于品牌和价格，多吃普通硫辛酸可能比买R硫辛酸划算，而至今的临床研究，除了小部分特别注明使用R型的以外，基本上都是使用混合型硫辛酸，效果还是很可以的。[3] [45]
无论是R还是S硫辛酸，吸收利用率和半衰期都非常短，口服硫辛酸只需要半到1小时已经到达血浆峰值。硫辛酸的吸收利用率大概只有30%，肝脏快速代谢硫辛酸。有趣的是年纪大吸收硫辛酸反而变得更快。[45] [46]
硫辛酸虽然已经积累了大量临床研究证明其安全性和剂量边界，但对于小部分易感基因人群，近年有零星的病例研究怀疑硫辛酸会直接导致胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome 或 Hirata Disease或简称IAS），IAS是罕见的免疫系统疾病，身体产生对胰岛素的自抗体导致血糖过低。 不少病例研究有报道，IAS患者的病征出现跟硫辛酸有关联性, 更有研究已经直接指出硫辛酸的双硫结构跟IAS是因果关系，导致IAS。 出现IAS的易感基因人群一般在HLA基因中包括 DRB1*0403或DRB1*0406基因段。 [47][48] 南京医科大学常州第二人民医院也发生过有关病例，也同样认为是硫辛酸导致的。[49] 但除了硫辛酸，治疗甲亢药物包括甲巯咪唑和他巴唑等都有导致IAS发病的记载。[50][51][52] 但一般的IAS在停止有关药物或硫辛酸后，低血糖会逐渐消失，3个月后完全消失。[53]
总结
硫辛酸因为既是脂溶性也是水溶性，被称为万能抗氧化物，甚至最强抗氧化物，从临床研究看，单独使用硫辛酸，“最强”抗氧化物可能过誉了，局限还是不少的。硫辛酸效果受到局限的原因，可能在于它的低生物利用率和极短的半衰期，根本就不在身体停留，只能期待日后硫辛酸在剂型上有突破，可能发挥硫辛酸更强的效果。但尽管如此，硫辛酸还是有不错的功效:
1 硫辛酸对糖尿病患者或肥胖人群改善胰岛素抵抗效果较为显著，对改善糖尿病导致的神经病变也有效果；
2 硫辛酸改善体脂指标的证据虽然较为不一致，但通过抗氧化作用改善血管功能等作用，对降低心血管病风险有帮助；
3 硫辛酸配合其他抗氧化物或益生菌使用，有协同放大效果；
4 近年临床研究都把剂量提到1200mg每天，因为低剂量的硫辛酸没法达到改善各种健康问题的效果；
5 剂型上R硫辛酸吸收利用率较好，但普通型价格较便宜，提高普通型硫辛酸的剂量可能跟R型的效果差不多，大家可以按条件选择。
免责声明：
本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。
参考
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